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L'étude Fier et ses conclusions dans leur intégralité

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

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Publié en ligne: Septembre 09 2015

Cet article peut être trouvé dans les collections suivantes: le VIH / SIDA

RÉSUMÉ

Historique

Les essais cliniques contrôlés par placebo randomisés ont montré que prophylaxie pré-exposition quotidienne (PrEP) avec le ténofovir réduire emtricitabine le risque d'infection par le VIH. Toutefois, cet avantage pourrait être compensé par le risque de compensation utilisateurs PrEP. Nous avons fait l'étude fiers d'évaluer cet effet.

Méthodes

PROUD est un essai randomisé mené à 13 dans des cliniques de santé sexuelle en Angleterre. Nous, hommes homosexuels inscrits dans le groupe VIH négatif et autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et ayant eu des relations sexuelles anales sans préservatif au cours des X derniers jours 90. Les participants ont été répartis au hasard (1: 1) pour recevoir le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) (245 mg) et l’emtricitabine (200 mg) immédiatement ou après la période de retrait de 1. La randomisation a été effectuée via un accès réseau à une liste générée par un ordinateur central avec des tailles de bloc variables (stratifiées par site clinique). Les premiers résultats de la phase pilote ont mis du temps à accumuler les participants à 500 et à les retenir. les résultats secondaires comprenaient l’infection par le VIH lors du report, de la sécurité, de l’observance et de la compensation dans ISRCTN-ISRCTN 94465371 et les essais cliniques. gouvernement (NCT02065986).

Découvertes

Nous avons enregistré des participants 544 (275 dans le groupe immédiat, 269 dans le groupe différé) entre 29 novembre 2012 et 30 2014 avril. Sur la base des preuves initiales d'efficacité, le directeur du comité de test a recommandé à tous les participants différés 13 d'octobre 2014 d'octobre qui est proposé à la PrEP. Le suivi de l'incidence du VIH a été effectué avec 243 (94%) 259 années-patients dans le groupe immédiat versus 222 (90%) 245 années-patients dans le groupe différé. Trois infections à VIH sont survenues dans le groupe immédiat (1.2 / 100 années-personnes) par rapport à 20 dans le groupe différé (9.0 / 100 années-personnes) malgré les prescriptions de 174 en prophylaxie post-exposition dans le groupe différé (réduction relative de 86%, 90% CI 64-96, p = 0,0001, différence absolue d’année-personne 7.8 / 100, 90% de 4,3 -11,3 CI). Les hommes 13 (90% CI 9,23) appartenant à une population similaire auraient besoin d'un accès à la PrEP pour l'année 1 pour prévenir une infection par le VIH. Nous rapportons des réactions indésirables à des médicaments non graves; Les effets indésirables liés à 28, le plus souvent des nausées, des maux de tête et des arthralgies ont entraîné l’arrêt du traitement par PrEp. Nous n'avons trouvé aucune différence dans la survenue d'infections sexuellement transmissibles, y compris la gonorrhée et la chlamydia rectale, entre les groupes, malgré une suggestion de compensation du risque chez certains bénéficiaires de la PrEP.

Explication

Cette incidence élevée de la population, le ténofovir-emtricitabine quotidienne comparativement protection encore plus élevé contre le VIH que dans les essais contrôlés par placebo réfutant préoccupations qui seraient moins efficaces dans un scénario monde réel Il n'y avait aucune preuve d'une augmentation des autres infections sexuellement transmissibles . Nos résultats ont fortement appuyé l'ajout de la PPrE à la norme des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes à risque d'infection à VIH.

financement

MRC Unité des essais cliniques à l'UCL, de la santé publique en Angleterre, et Gilead Sciences.

Introduction

Le VIH est la maladie la plus importante au Royaume-Uni, avec une estimation du nombre de personnes atteintes du VIH par 107.800 à la fin de 2013. Le pronostic est excellent, mais le traitement dure toute la vie, entraînant une augmentation inexorable des coûts pour le National Health Service. . Le nombre de nouveaux diagnostics signalés chaque année au cours de la dernière décennie (3250 dans 2013) n'a pas diminué et les estimations indiquent que l'incidence du VIH a augmenté dans cette population. Ces tendances ont été observées malgré l'augmentation des tests de dépistage du VIH et l'avancée du traitement antirétroviral, qui rend la plupart des patients non infectieux. Bien que le dépistage du VIH et l'utilisation du préservatif soient toujours des stratégies de réduction des risques, une approche plus radicale est nécessaire pour les personnes séronégatives pour le VIH et l'utilisation du préservatif est incohérente. Une de ces approches est la prophylaxie pré-exposition (PrEP), la fourniture d'antirétroviraux avant l'exposition au VIH pour prévenir l'infection.

L'efficacité biologique de régimes à base de ténofovir par voie orale quotidienne utilisé comme PrEP pour réduire l'acquisition du VIH a été établie par des essais contrôlés par placebo cliniques, y compris les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, hétérosexuels et les utilisateurs de drogues intraveineuses. Un but de l'utilisation d'un placebo dans ces études était d'éviter un biais de confusion en raison de compenser le risque qui se produit si les gens perçoivent eux-mêmes pour être protégés par la PrEP et devenir ainsi plus susceptibles de se livrer à des pratiques sexuelles. Si cet effet existe, il pourrait nuire à la protection biologique fourni par PrEP et sa valeur comme une intervention de santé publique.

Contexte de la recherche

La preuve devant cette étude

Nous avons examiné tous les essais contrôlés randomisés (ECR) de pré-exposition (PrEP) Prophylaxie enregistrées dans la base de données de développement, la recherche et la prévention du VIH contenant des informations complètes sur les essais cliniques de prévention biomédicale du VIH qui sont prévus, en cours ou complétée. Et ils ont été identifiés plusieurs essais contrôlés en cours ou achevés placebo pour évaluer les projets d'efficacité et de démonstration biologiques destinés à faciliter la mise en œuvre, mais pas ouvrir essais randomisés évaluant l'efficacité de la vraie vie.

Valeur ajoutée dans cette étude

FIER est la première ouverte essai contrôlé randomisé PrEP et utilisée et un calendrier et des procédures pratiques pour décrire comment PrEP serait utilisé dans la pratique clinique de routine. Nos résultats contredisent les préoccupations que l'efficacité de la PPrE peut être altérée lorsqu'il est utilisé dans la pratique clinique et la réduction de l'incidence du VIH a dépassé celui rapporté en tout essai contrôlé par placebo. L'incidence du VIH chez les hommes était grande sur la PrEP pas (neuf cas de 100 personnes-années), ce qui indique que la fourniture de la PrEP est susceptible d'attirer des gens qui sont plus susceptibles de bénéficier.

Les implications des preuves disponibles

A soins de santé la préparation du programme PrEP pourrait avoir un rôle important dans la prévention des conditions qui nécessitent un traitement tout au long de la vie et de réduire l'épidémie de VIH. Les obstacles structurels et financiers qui peuvent empêcher leur mise en œuvre doivent être traitées d'urgence.

Nous décrivons l’étude PROUD (Annexe) pour évaluer l’efficacité de la PrEP. L'efficacité était l'effet net de l'efficacité, de l'adhésion au traitement et de tout changement de comportement sexuel résultant de la PrEP. Dans ce rapport, nous présentons la phase pilote au cours de laquelle nous avons évalué le recrutement et le maintien en poste pour tester la faisabilité d’un essai à grande échelle. Cependant, de manière inattendue, le grand nombre d’infections au VIH nous a permis de présenter des conclusions sur l’efficacité de la PrEP, ainsi que sur la sécurité, l’observance thérapeutique et la compensation du risque.

Méthodes

Conception et participants Étude

Nous l'avons fait de manière pragmatique, l'essai contrôlé ouvert randomisé dans les cliniques de santé sexuelle 13 en Angleterre. Les participants éligibles étaient des hommes, avaient des années 18 ou plus et avaient déjà participé au dispensaire inscrit, avaient subi un dépistage du VIH et d’autres infections sexuellement transmissibles, étaient séronégatifs pour le VIH lors d’un essai utilisé systématiquement au cours des semaines précédant ou précédant leur inscription, et a déclaré avoir eu des relations sexuelles anales sans préservatif au cours des derniers jours 4 et probablement de l'avis du participant d'avoir des relations sexuelles anales sans préservatif au cours des prochains jours 90. Nous avons exclu les participants présentant une maladie virale aiguë, probablement due à une séroconversion du VIH, à toute contre-indication au fumarate de ténofovir disoproxil ou à l'emtricitabine et à ceux traités avec ou sans le traitement indiqué pour l'infection par l'hépatite B. L'étude a été examinée et approuvée par Comité d'éthique de la recherche sur le pont de London. Le protocole d'étude est disponible en ligne. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit.

La randomisation et la dissimulation

Nous avons assigné au hasard des participants au hasard (1: 1) pour recevoir la PPrE débutants l'inclusion de requête (groupe immédiat) ou après une période de report d'un an (groupe différé). La randomisation a été effectuée par l'intermédiaire d'un ordinateur central dans les variables de blocs de taille (stratifié par site clinique de quatre, six et huit) a été préparé par l'homme dans les statistiques (DID) et incorporé dans la base de données tenue au centre de coordination . La randomisation a été effectuée par les membres accrédités de l'équipe de recherche dans chaque clinique basé sur le Web. Les partenaires sexuels réguliers ont été encouragés à enregistrer ensemble, et les deux partenaires assignés au même groupe afin de minimiser la possibilité de partager des médicaments. Ni les patients ni les enquêteurs ont été masqués à l'allocation de traitement.

Les procédures

Nous avons utilisé les procédures envisagées pour un programme de préparation à la santé publique sur la PrEP, notamment l'absence de conseil en dépistage et l'utilisation du VIH, ainsi que les résultats des maladies sexuellement transmissibles recueillies dans d'autres cliniques et lors de visites d'étude. Tous les tests de laboratoire ont été effectués sur site, tels que les tests de routine conformes aux normes britanniques pour le traitement des maladies sexuellement transmissibles. Ces directives recommandent des tests d’amplification de l’acide nucléique urétral, rectal et pharyngé pour Chamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae, comme indiqué pour la culture de N gonorrhoeae; syphilis, dosages sérologiques ou nucléiques de l'hépatite B et C, comme indiqué. Le protocole ne spécifiait pas la collecte et la conservation des échantillons de VIH, bien que cette pratique soit courante dans certaines cliniques.

Dans l’enquête auprès du registre, le scénario démographique, clinique et le comportement sexuel ont été enregistrés. Les participants ont été diagnostiqués pour des infections sexuellement transmissibles s’ils avaient présenté un nouveau conjoint une fois leurs examens précédents et analysé l’état de la vaccination anti-hépatite B. Un test rapide d’anticorps anti-VIH a été réalisé si aucun test d’antigène anti-VIH n’avait été effectué Semaines 4 et tous les participants avaient subi un test d’antigène anti-VIH après la randomisation. Des interventions visant à réduire les risques ont été proposées conformément aux pratiques de routine en clinique.

Le régime alimentaire de la PrEP consistait en un comprimé à prise unique quotidienne contenant 245 mg, fumarate de ténofovir disoproxil et 200 mg emtricitabine (Truvada; Gilead Science, Foster City, Californie, États-Unis). Les comprimés 30 initialement prescrits aux participants appartenant au groupe immédiat, ainsi que les informations sur la posologie et les éventuels effets indésirables, y compris une protection maximale contre le VIH, seraient atteints lorsque les concentrations à l'état d'équilibre étaient atteintes (environ la semaine 2, estimée à partir de cinq semaines). demi-vies des concentrations intracellulaires du médicament). Un échantillon de sang a été obtenu pour mesurer la créatinine sérique. Une requête a été effectuée dans le mois 1, principalement sous la forme d’une vérification de la sécurité et de la tolérabilité et de la prescription de comprimés 90. Les mêmes procédures ont été suivies lorsque les participants du groupe différé ont commencé la PrEP. Le suivi doit se poursuivre jusqu'à la fin, les participants inscrits ont terminé leurs années d'étude 2.

Tous les participants ont été invités à assister à la clinique tous les mois 3. Ces visites comprenaient un test de dépistage du VIH et un dépistage des infections bactériennes transmises sexuellement. La détection de l’hépatite C était indiquée si le participant déclarait avoir pris des drogues injectées ou inhalées, fisté ou utilisé des jouets sexuels. La PrEP appropriée devait prolonger 1 d'un mois avant le prochain rendez-vous trimestriel. Une modification ultérieure du protocole a permis de prescrire des mois de PrEP 6 dans des circonstances exceptionnelles - par exemple, des voyages internationaux. La créatinine sérique a été contrôlée chaque année, mais des tests supplémentaires ont été lancés lors des visites intermédiaires si plus d'une trace de protéine dans l'urine était détectée par le bâtonnet et non si elle pouvait être expliquée par l'infection. Les effets secondaires possibles du médicament à l'étude et la discontinuité d'un événement médical ont été interrogés sur la consultation. En cas de séroconversion du VIH, le premier échantillon VIH-positif disponible a été prouvé pour la résistance au génotype, selon les directives britanniques.

Les participants étaient invités à remplir des questionnaires agendas journalières et mensuelles sur le comportement sexuel et l'adhésion à la PrEP, soit en ligne ou sur papier. Un questionnaire plus détaillé, y compris des informations sur le nombre et le type de partenaires sexuels au cours des dernières jours 90, a été réalisée lors de l'inscription et de consultations annuelles. Les concentrations plasmatiques de ténofovir ont été mesurés dans un échantillon de participants 52 déclaré qu'ils prenaient la PPrE qui ont participé à l'un des cinq un jour où le laboratoire a pu traiter les échantillons. Nous essayons d'identifier le VIH et les résultats des infections sexuellement transmissibles chez les patients perdus de vue avec la recherche clinique des dossiers électroniques dans d'autres requêtes FIERS.

Résultats

Le premier résultat a été la période d'addition et de rétention des participants à 500. Les résultats secondaires étaient l’infection à VIH, la sécurité, l’observance et la compensation du risque (voir protocole). L’infection à VIH a été définie comme le résultat du test de l’antigène du VIH et du réactif anticorps (confirmés par la détection du VIH lors de l’enrôlement. Un test rétrospectif des échantillons d’enrôlement d’ARN du VIH a été possible à certains endroits et ces résultats n’ont pas été pris en compte.

Nous insérons les données à la première épreuve, même après des semaines 48 ou la date de clôture du groupe différé 13 2014 Octobre, selon les circonstances (période de report). Nous censurer les personnes-années d'observation à la date du premier réactif du test VIH pour les participants qui sont infectés ou de la date de la dernière épreuve pour ceux qui ne l'a pas. Nous nous attendions années-personnes d'observation en supposant que les participants ont suivi toutes les visites d'étude, selon le protocole de l'étude.

Analyse statistique

FIER il est conçu avec une taille d'échantillon 5000 participants, entraîné pour détecter un isolement 50% de l'incidence du VIH parmi les infections 2,5 1,25 100 années-personnes. Pour l'étude pilote, nous avons utilisé 10% de la taille de l'échantillon arbitraire 500. Parce que d'une probable pour montrer l'efficacité de la PPrE dans une étude pilote, les données ont été initialement contrôlés par un expert indépendant individuelle non dissimulée pour l'allocation. Ainsi, il a été constaté que l'incidence du VIH était beaucoup plus élevé que prévu, un comité de suivi de la surveillance des données a été installé en Juin 2014. La commission a examiné la différence entre les groupes dans le taux d'infection par le VIH (différence de change) comme une mesure clé pour la politique de santé publique et a adopté un 2,5% de confiance limite inférieure de plus de deux infections 100 personnes-années comme un seuil notification au comité de pilotage, bien que ce ne fut pas une fermeture norme officielle.

L'analyse a inclus tous les participants en fonction de leur répartition aléatoire (intention de traiter), en plus de l'exclusion individu avec un résultat d'antigène-anticorps de réactif VIH dans l'analyse de l'enregistrement de l'incidence du VIH (en intention de traiter modifiée). Nous avons comparé les taux d'incidence entre les deux groupes à la fois par la différence de taux et le risque relatif. Estimation exacte 90% IC mieux que 95% parce que nous étions intéressés principalement dans la limite inférieure de confiance, par exemple, l'efficacité estimée minimum. Nous procédons directement avec un certain nombre de sujets à traiter ou prévenir (empêcher ou retarder) une infection au VIH de la différence des droits de réciprocité. Toutes les analyses utilisées pour recueillir des données pendant la phase de report ou de procès, jusqu'à la date de l'extraction 10 2015 Juin. Nous prévoyons d'évaluer l'adhésion à des comportements sexuels particuliers et longitudinale, mais la faible proportion de participants qui ont rempli le questionnaire mensuel et journalier nous ont empêchés de le faire. Par conséquent, nous rapportons les exigences générales de médicament à l'étude et des analyses transversales de comportement sexuel basées sur des questionnaires de base et 1 année. Nous avons comparé le nombre de partenaires sexuels dans les différentes procédures 1 année dans chaque groupe en utilisant un test stratifié pour des conseils généraux, selon la catégorie dans la requête d'inscription. Nous avons utilisé la régression logistique pour analyser la probabilité de détecter une infection sexuellement transmissible au cours du suivi pour ajuster le nombre d'écrans (comme un terme linéaire). Nous avons fait l'analyse statistique avec Stata (version 13.1).

Le test est enregistré dans ISRCTN (ISRCTN94465371) et Trials.gov clinique (NCT02065986).

Fonctions de source de financement

Employés bailleurs de fonds ont un rôle dans la conception de l'étude, la collecte de données, l'analyse, l'interprétation et la rédaction du rapport. L'auteur correspondant eu un accès complet à toutes les données dans l'étude et la responsabilité finale de la décision de soumettre à publication.

Résultats

Nous avons randomisé des participants nommés 544 entre 29 November 2012 et 30 2014 April: 275 pour le groupe immédiat et 269 pour le groupe différé. Deux participants s'étaient inscrits deux fois pour accéder à la PrEP et avaient été analysés dans le groupe différé.

profil de l'étude Tout d'abord, différé et, plus tard, immédiat; considéré dans le groupe différé pour l'analyse, mais continu dans la prophylaxie pré-exposition. † 19 couples ont été affectés au même groupe (14 pour l'immédiat et cinq pour les différés), dont six paires (toutes affectées au groupe immédiat) non inscrites simultanément. # Un participant qui a été affecté au groupe différé a été incorrectement prescrit pour une prophylaxie pré-exposition immédiate; il a été inclus dans le groupe différé pour analyse, mais reste sous prophylaxie pré-exposition. § Couvre les personnes incapables de contacter, de s'éloigner et les non-présentations ne sont plus à risque. VIH Le statut sérologique du VIH trouvé si le test VIH positif ou VIH négatif est confirmé après 48 semaines ou après le 13 octobre 2014. Le comité de suivi des données a examiné les résultats d'une analyse intermédiaire le 06 octobre 2014 et a alerté le Direction pour une augmentation significative du risque d'infection par le VIH dans le groupe différé. Le 13 octobre 2014, le comité directeur a demandé aux principaux chercheurs sur les sites Web d'offrir la PrEP à tous les participants du groupe différé qui n'avaient pas encore eu cette possibilité (n = 163). Les caractéristiques de la ligne de base étaient bien équilibrées entre les deux groupes. L'âge moyen était de 35 ans (29-43), 327 (61%) des 540 participants étaient des étudiants universitaires diplômés; 217 (40%) des 540 sont nés hors du Royaume-Uni et 160 (30%) des 540 vivaient avec un partenaire. Au cours des 12 derniers mois, 331 (64%) des 517 avaient reçu un diagnostic d'infection sexuellement transmissible (172 [33%] avec gonorrhée rectale ou chlamydia); 184 (36%) des 510 avaient reçu au moins un cours de prophylaxie post-exposition et le nombre moyen de tests de dépistage du VIH était de 3 (IQR 2-4). 231 (44%) des 525 participants avaient utilisé un ou plusieurs médicaments associés à la désinhibition sexuelle (y-hydroxybutyrate, 4-méthylméthyl ou méthamphétamine) au cours des 90 derniers jours. Caractéristiques de base Les données médicales se situent dans l'intervalle interquartile (Q3-Q1) ou n (%). Deux participants de chaque groupe n'ont pas retourné le questionnaire. Les données manquaient selon l'origine ethnique (aucune dans le groupe immédiat contre deux dans le groupe différé), l'éducation (un contre neuf), le statut professionnel (neuf contre deux), né hors du Royaume-Uni (un contre neuf), le statut relationnel (neuf contre un) , état de circoncision (deux contre deux), chemsex (sept contre huit), antécédents d'infection sexuellement transmissible (treize contre dix), tests de dépistage du VIH antérieurs (dix contre dix) et recours à la prophylaxie post-exposition (15 contre 15). * L'utilisation de tout acide gamma-hydroxybutyrique, 4-méthylmétcatinone ou méthamphétamine pour faciliter et améliorer les relations sexuelles. Gonorrhée, chlamydia ou syphilis. 14 (5%) des 275 participants du groupe immédiat n'ont reçu aucun médicament à l'étude après la prescription initiale. En général, le médicament à l'étude a été suffisamment prescrit pour 88% du temps de suivi total. Le ténofovir a été détecté dans le plasma des 52 participants de l'échantillon (extrêmes 38 à 549 ng / ml) qui ont indiqué qu'ils prenaient de la PrEP. 21 (8%) des 275 participants ont interrompu ou manqué des doses en raison de 28 épisodes d'événements indésirables. 13 des épisodes ont été considérés comme liés au médicament à l'étude. Les symptômes les plus courants liés au médicament étaient les nausées, les maux de tête et les arthralgies. Trois des 21 participants ont abandonné le médicament à l'étude en raison de la concentration élevée de créatinine; deux présentaient des comorbidités et prenaient des médicaments concomitants sur ordonnance, mais une relation avec le médicament ne pouvait être exclue et une était destinée à indiquer des médicaments récréatifs. 29 événements indésirables graves (dont un décès) ont été signalés chez 27 participants, mais aucun n'a été attribué au médicament à l'étude (annexe p.5). Tabela 2 Interruption du traitement en raison d'événements cliniques et de laboratoire indésirables, par participant. Cas chez les participants du groupe immédiat pendant la phase de report du suivi. Tous les participants sauf le participant B qui ont redémarré le médicament à l'étude. * Tel qu'évalué par le médecin du patient. L'utilisation d'une prophylaxie post-exposition (le régime alimentaire recommandé au moment de l'étude était une cure de 28 jours de fumarate de ténofovir disoproxil-emtricitabine plus lopéinavir) était courante dans le groupe différé. 174 médicaments ont été prescrits à 85 participants pendant la phase de report: 36 participants ont reçu un médicament, 27 ont reçu deux médicaments et 22 ont reçu trois médicaments ou plus. Une prophylaxie post-exposition a également été prescrite à 12 participants (14 prescriptions) du groupe immédiat au cours de cette période. Trois participants (deux dans le groupe immédiat, un dans le groupe différé) ont été testés pour l'antigène-anticorps anti-VIH au départ (tous n'étaient pas réactifs par un test d'anticorps local; figure 1). Dix-huit autres participants n'avaient pas enregistré de tests de dépistage du VIH après la consultation d'enregistrement, laissant 18 (523%) des 96 qui ont contribué à l'analyse de l'incidence du VIH. Nous avons eu 544 années-personnes de suivi pour le groupe immédiat (243% des 94 années-personnes attendues). 259 patients avaient de nouvelles infections par incidence du VIH dans le groupe différé (figure 20), dont six avaient reçu un total de 2 médicaments prophylactiques post-exposition au cours du suivi. Chez six patients, le dernier test antigène-anticorps était négatif lors de la visite du registre. En revanche, seulement trois incidences d'infection par le VIH se sont produites dans le groupe immédiat. Un participant a eu un test de réactif à la visite de la 12e semaine et l'infection était considérée comme antérieure au début de la PrEP, sur la base de l'historique fourni. Le deuxième participant était un réactif anti-VIH à 4 semaines et n'avait pas été prescrit le médicament à l'étude depuis la consultation d'enregistrement. Le troisième participant a eu une maladie de séroconversion en 61 semaines; lors de sa dernière apparition à la clinique, on lui a prescrit 53 comprimés du médicament à l'étude. Ces résultats suggèrent qu'il n'y a pas de progression des infections à VIH chez les participants qui étaient sur le point de prendre la PrEP. L'incidence des infections par le VIH La limite gauche pour chaque cas de VIH représente le dernier test de VIH non réactif; la bordure droite représente le premier test de dépistage du VIH. La ligne pointillée représente le moment où les participants du groupe différé ont commencé à être acceptables pour la prophylaxie pré-exposition selon le protocole d'origine. * Avait un échantillon de l'application stockée qui a examiné l'ARN VIH positif, mais a été conservé dans l'analyse. L'incidence du VIH était significativement plus faible dans le groupe immédiat (1-2 cas pour 100 personnes-années, IC à 90%: 0,4 - 2,9) que dans le groupe différé (9.0 pour 100 personnes-années, IC à 90% 6,1 , 12,8-0; p = 0001). Cette différence correspond à une réduction proportionnelle de 86% (IC 90% 64 - 96) et une différence de taux de 7.8 pour 100 années-personnes (IC 90% 4,3 - 11,3). 13 hommes (IC 90% 9,23) dans une population similaire devraient avoir accès à la PrEP pendant un an pour éviter l'infection à VIH elle-même. Les diagnostics de VIH dans le groupe différé ont été distribués de manière très équilibrée tout au long du suivi (annexe p.7). Les cinq participants du groupe immédiat qui avaient une infection à VIH ont été testés pour la résistance. Deux des trois participants avec un test de réactif à l'inscription ou dans la 4ème semaine de la consultation ont développé 184 mutations dans Transcriptase inverse (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), probablement sélectionné pour l'exposition à l'emtricitabine. Aucune résistance n'a été détectée chez les deux participants avec des infections ultérieures, ce qui n'était pas surprenant en ce qui concerne leur non-adhérence visible à la PrEP. Aucun participant n'a présenté de mutation associée au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (Lys65 Arg, Lys 70 Glu). Des questionnaires sur le comportement sexuel au cours des 90 derniers jours ont été remplis et retournés par 534 participants au départ (271 vs 194). Le nombre total de partenaires sexuels anaux différents a varié considérablement à deux moments et nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les groupes à 1 an (p = 0,57; annexe p.8). Cependant, une plus grande proportion de participants distribués à la PrEP immédiate que ceux distribués à la PrEP différée ont déclaré avoir eu des relations sexuelles anales réceptives avec dix partenaires ou plus sans préservatif (21% VS 12%; p = 0,03, test de tendance). 152 (57%) des 265 participants du groupe immédiat contre 124 (50%) des 247 du groupe différé ont été diagnostiqués avec une ou plusieurs infections bactériennes sexuellement transmissibles pendant le suivi, le plus souvent la gonorrhée et la chlamydia. La comparaison randomisée a été faussée par le plus grand nombre de dépistages des infections sexuellement transmissibles dans le groupe immédiat par rapport au groupe différé (c'est-à-dire 4,2 contre 3,6), une conséquence d'une étude clinique plus régulière pour rassembler les ordonnances dans le groupe immédiat. Après ajustement pour le nombre d'écrans, nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les groupes, que ce soit pour les infections sexuellement transmissibles individuelles ou globales. En particulier, la proportion de participants diagnostiqués avec une gonorrhée ou une chlamydia rectale, qui est un indicateur de relations sexuelles anales réceptives sans préservatif, était très similaire dans les deux groupes. Six incidents d'infection par l'hépatite C se sont produits trois dans chaque groupe. L'utilisation de médicaments injectables était la voie de transmission possible chez trois de ces participants (deux dans le groupe immédiat contre un dans le groupe différé) et un quatrième participant (dans le groupe différé) a contracté l'infection par le virus de l'hépatite C en même temps ou peu de temps après Infection au VIH. Tabela 3 Les infections sexuellement transmissibles bactériennes Infections diagnostiquées pendant la phase de report de suivi. Analyse basée sur les participants avec au moins un écran. * Adapté au nombre d'écrans par infection était spécifique. Situé dans la gorge, l'urètre ou le rectum. Débat Nos résultats contredisent des questions importantes selon lesquelles l'efficacité de la PrEP serait compromise dans un environnement réel. En fait, les réductions de l'incidence du VIH ont enregistré un excédent rapporté dans toute étude clinique contrôlée contre placebo. La proportion d'infections sexuellement transmissibles, y compris la gonorrhée ou la chlamydia rectale, ne différait pas significativement entre les groupes, malgré une suggestion de compensation des risques parmi une petite proportion de bénéficiaires de la PrEP. L'étude présente des forces et des faiblesses. Premièrement, l'essai contrôlé randomisé au lieu de la conception contrôlée par placebo nous a permis de collecter le résultat le plus pertinent pour évaluer la PrEP dans un programme visant à prévenir l'efficacité biologique directe du médicament et l'efficacité indirecte d'un comportement sexuel altéré chez les individus. ils savaient qu'ils prenaient la PrEP. Les études contrôlées par placebo peuvent sous-estimer la véritable observance car elles sont moins incitées à prendre une pilule lorsque le participant sait qu'il peut s'agir d'un placebo. Deuxièmement, le manque d'informations sur l'adhésion à la PrEP et le comportement sexuel est une limitation. Cependant, les concentrations mesurées dans le médicament ont enregistré les rapports des participants qui ont déclaré qu'ils prenaient le médicament à l'étude, contrairement aux études contrôlées par placebo. L'absence de données longitudinales pendant le comportement sexuel est décevante, car nous ne pouvons pas évaluer avec précision la façon dont les participants ont répondu à l'adhésion au risque et les informations sur la compensation du risque sont limitées au point unique en 1 an. Cependant, nous avons pu utiliser la collecte de données cliniques de routine pour les résultats des dépistages du VIH et des maladies sexuellement transmissibles dans la base de données de l'étude et effectuer un haut niveau de suivi pour ces paramètres. Une étude plus vaste aurait donné des estimations plus précises de l'effet de la PrEP sur les infections sexuellement transmissibles. Troisièmement, deux hommes inscrits deux fois pour accéder à la PrEP, il est possible que d'autres co-écrits dans le groupe différé sans détection ou ayant accédé à la PrEP à partir d'autres sources, résultant en l'efficacité de la PrEP, puissent être sous-estimés. Enfin, comme le processus s'est arrêté tôt, la probabilité d'erreur de type I est augmentée. L'admissibilité est un problème important dans la mise en œuvre des programmes de PrEP. Nous avons inclus des participants qui ont déclaré avoir eu au moins une relation sexuelle anale au cours des 90 derniers jours; par conséquent, les comportements sexuels à risque signalés dans le registre étaient variés. Malgré les critères d'éligibilité et l'utilisation intensive de la prophylaxie post-exposition, nous avons enregistré une incidence élevée de VIH due à neuf cas en raison de l'action de 100 années-personnes dans le groupe différé. Cette conclusion a été le principal déterminant de l'estimation très favorable de 13 hommes similaires qui avaient besoin d'accéder à la PrEP pendant 1 an pour prévenir l'infection par le VIH. Les infections supplémentaires qui se seraient produites au bas de la chaîne de transmission ne sont pas présentes à cette valeur. L'incidence était environ 7 fois plus élevée que l'estimation nationale de 1,34 cas pour 100 personnes-années par des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes fréquentant des cliniques de santé sexuelle en 2012, résultant des données du test d'avidité. Bien que les participants à l'étude PROUD aient été beaucoup plus susceptibles d'avoir eu des infections rectales et d'avoir utilisé une prophylaxie post-exposition si ce n'est pour la population totale d'hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes présents dans les cliniques de santé sexuelle, le montant différentiel de l'incidence du VIH était cependant surprenant. La différence recommande que la population de l'étude PROUD soit très sélective, malgré une large éligibilité, et l'offre de PrEP attire généralement les hommes les plus susceptibles d'en bénéficier. Cette conclusion est très encourageante pour la mise en œuvre de la PrEP, bien que la quantification de la demande possible au Royaume-Uni reste un défi. Un inconvénient résultant de la PrEP est la formation de virus résistants aux médicaments et la perte d’options de traitement qui en résulte. Comme c'était la cause dans les essais contrôlés contre placebo, les patients qui avaient une infection aiguë au début de la PrEP avaient le plus grand risque de développer une résistance aux médicaments. Une infection aiguë ne peut être exclue que si le dépistage du dépistage du VIH au cours de la période suivante n'a pas d'exposition potentielle au VIH, ce qui n'est pas pratique chez les personnes ayant des rapports sexuels fréquents et un retard dans le démarrage de la PrEP comporte le plus grand risque d'infection par le VIH. cela pourrait être évité. Une analyse économique basée sur un modèle mathématique adapté à l'épidémie du Royaume-Uni chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes suggère que le ciblage de la PrEP sur ce groupe à partir de 2016 serait rentable en termes de prix ou sans mise en œuvre spécifique en cas de fumarate le prix du ténofovir disoproxil-emtricitabine a été divisé par deux. Les chercheurs de l'étude YPERGAY ont rapporté la même réduction de 86% de l'incidence du VIH en utilisant un régime à base de fumarate de ténofovir disoproxil-emtricitabine: deux comprimés pris 2-24 h avant le rapport sexuel, un pris 24h après et un pris 48 h plus tard . Le nombre moyen de pilules prises chaque mois était de 16, ce qui coûterait environ la moitié de l'alimentation quotidienne. Comme avec peu de pilules, les autres avantages du régime à la demande incluent une plus grande facilité à arrêter ou non la PrEP pendant les périodes de réduction des risques. Au Royaume-Uni, le niveau élevé de prévention est élevé, avec des services sans rendez-vous gratuits, à condition que, la protection contre le VIH, les infections sexuellement transmissibles, le traitement des infections sexuellement transmissibles, les préservatifs, la stimulation de leur utilisation prophylaxie pré-exposition et soutien au changement de comportement. Néanmoins, le fardeau important des nouveaux diagnostics de VIH reste élevé chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes déjà présents dans les cliniques de santé sexuelle, et accèdent ainsi à ce modèle de présence. Une diminution notable de l'incidence du VIH chez les personnes prenant la PrEP, sans croissance mesurable d'autres infections sexuellement transmissibles, est à nouveau encouragée par les cliniciens, la communauté et les acteurs de la santé publique. Les services de santé nationaux sont soumis à des contraintes financières, mais ils ne peuvent pas se permettre d'ignorer les résultats PROUD et YPERGAY qui soutiennent fortement l'élévation de la PrEP au niveau actuel de prévention pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes en raison du risque d'infection par le VIH. Le VIH. Associés DTD et SM ont conçu l'étude avec des ONG et NA. MD était le médecin de l'étude. DID a réalisé l'analyse avec le conseil de DTD, ANP et SM. MG a préparé l'enquête sur les données qualitatives, l'implication de la communauté et le participant à la réunion communautaire. GR, AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC et SM ont été les principaux chercheurs locaux ou ont effectué les études cliniques. AM a dirigé la participation du groupe communautaire. SHK a consulté et géré la concentration du test de drogue. BG, ONG, AMJ, SM et ANP étaient membres du comité directeur; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR et AKS ont participé en tant qu'observateurs. SM et DTD ont écrit la première version de l'étude et les versions ultérieures. Tous les auteurs ont analysé l'étude et approuvé la version finale. Déclaration d'intérêts JR est un employé de Gilead Sciences et détient des actions de la société. AS est devenu un collaborateur de 17 en juin. Gilead Sciences a fourni des fonds à l’institution de DID, DTD, MG et SM pour ces journées de travail et de présence au comité consultatif dans le cadre d’une PrEP et à la présentation de conférences par SM. Le UK Medical Research Council a fourni un soutien à SHK. MF et MB ont reçu des honoraires privés de Gilead Sciences pour figurer sur le comité consultatif de la prophylaxie avant exposition en rapport avec ce travail. Les subventions ont été accordées aux institutions des sociétés suivantes: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) et Pfizer (RG) pour d’autres études. Gilead (AC, SHK, ST) a fourni aux auteurs un soutien financier pour leur permettre de participer à des conférences; Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) et ViiV (SHK). Les frais de participation aux conseils consultatifs ont été fournis par Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR); Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) et Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM est le brevet d'invention sur le vaccin anti-VIH dont les bénéfices vont directement à l'Imperial College London (l'Imperial College London). Confirmations Nous dédions cet article au regretté professeur Martin Fisher, qui a préconisé le traitement et la prévention au Royaume-Uni pendant deux décennies et dont le leadership et la camaraderie nous ont manqué. L’étude a été financée à cette fin par des fonds de l’Unité d’essais cliniques du MRC de l’University College de Londres et une innovation en matière de santé publique venant d’Angleterre. La plupart des cliniques ont reçu un appui du National Institute for Clinical Network Health Research UK. Gilead Sciences a fourni Truvada, distribué les médicaments aux cliniques, financé des tests de diagnostic complémentaires, notamment les concentrations plasmatiques de médicaments. Nous remercions les participants PROUD qui ont reconnu la nécessité d’une étude de projet, le dévouement de l’équipe clinique, la supervision des comités de gouvernance ont prédit le développement de l’étude, y compris la participation du groupe communautaire qui a contribué à encourager le recrutement et nous a conseillé sur la divulgation. Une liste complète des employés est présentée en annexe. références:
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Remarques: Gilead Sciences est une entreprise nord-américaine.

Si vous avez besoin de parler et que vous ne pouvez pas me trouver ou Beto Volpe, c'est une option beaucoup plus équilibrée, Beto, vous pouvez également envoyer votre message. Je peux peut-être prendre un peu de temps. Je vérifie les messages à midi, peu après, en fait, à 20h00.
Ça devient de plus en plus difficile pour moi, tout ça, de taper.
Et je finis par avoir besoin d'un intervalle entre un paragraphe et un autre.

Mais soyez sûr d'une chose que j'ai apprise:

Le temps et la patience résolvent à peu près tout!
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